中山大学黄欣团队Ib期临床试验结果——新方案治疗铂耐药性或难治性卵巢癌 | Cell Press论文速递
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2022年7月19日，来自中山大学肿瘤防治中心的黄欣教授团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports Medicine上发表了一篇题为“Anlotinib combined with TQB2450 in patients with platinum-resistant or -refractory ovarian cancer: A multi-center, single-arm, phase 1b trial”的研究论文，该研究介绍了安罗替尼联合TQB2450在铂类耐药或难治性卵巢癌患者中的有效性和安全性。
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卵巢癌是全球女性癌症相关死亡的第八大原因。尽管卵巢癌对一线铂类化疗有反应，但大多数患者在诊断后的最初两年内复发。几乎所有复发患者最终都会对铂类产生耐药性。连续使用单剂非铂类药物被认为是铂类耐药复发的标准治疗，然而，单药治疗的客观缓解率（ORR）很低（10%-20%），且无进展间隔很短（3-4个月）。因此，亟需开发能够提高缓解率和缓解持续时间的创新疗法。
免疫检查点抑制剂（ICI）治疗已经彻底改变了几种癌症的治疗方法。尽管有报道称卵巢癌具有免疫原性，但PD-1/PD-L1抑制剂对卵巢癌患者的有效率并不高。联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗被认为可以提高单药治疗的效果，其中一个策略是将PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成药物相结合。然而，人们对PD-1/PD-L1抑制剂与VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在这种情况下的疗效并不清楚。
安罗替尼（anlotinib）是一种口服的多靶点TKI，对VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3、PDGFR-a、c-Kit和Ret有活性，在多种癌症表现出抗肿瘤活性。一项正在进行的安罗替尼单药治疗铂类耐药或难治性卵巢癌患者2期临床研究初步结果显示ORR为14.3%，疾病控制率（DCR）为71.4%。TQB2450是一种人源化的抗PD-L1的IgG1单克隆抗体，已在黑素瘤和结肠癌小鼠模型中证明具有抗肿瘤活性，TQB2450单药或联合安罗替尼治疗晚期难治性胆道癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌和妇科癌症的临床试验正在进行中。
近日，中山大学肿瘤防治中心的黄欣教授团队介绍了安罗替尼联合TQB2450在铂类耐药或难治性卵巢癌患者中的有效性和安全性。
该研究招募了44名患者，其中34名符合条件的患者被纳入并接受了治疗（完整分析组[FAS]和安全性分析组）。截至数据截止日（2021年5月31日），中位随访时间为8.6个月（范围：2.3-15.3）。34名患者中有13名（38.2%）仍在接受治疗。21名（61.8%）患者因疾病进展（n=16，47.1%）、不良反应（n=2，5.9%）或患者拒绝（n=3，8.8%）而停止治疗。
抗肿瘤活性
在最初入组的9名患者中，有5名患者得到了临床证实的缓解。在Simon’s两阶段设计中，第一阶段的ORR阈值已经达到，试验得以继续招募。在FAS中，34名患者中有16名获得了部分缓解（PR），因此ORR为47.1%（95%CI，29.8-64.9）。另有3名患者获得了未经证实的PR。34名患者中有17名（50.0%）达到SD，因此疾病控制率（disease control rate, DOR）为97.1%（95%CI，84.7-99.9）。在33名可评估的肿瘤患者中，有26名（78.8%）的肿瘤出现了一定程度的缩小。
在16名证实客观有效的患者中，达到有效的中位时间为2.7个月（范围：1.3-7.0），中位DOR未达到（95%CI，5.3至未达到）。61.3%（95%CI，25.1-84.0）的患者观察到至少8个月的DOR。
截至数据截止时，34名患者中有17名（50.0%）出现了疾病进展。中位无进展生存期（PFS）为7.8月（95%CI，4.9至未达到）。估计6个月时无进展的患者比例为66.7%（95%CI，46.7-80.7），9个月时为38.1%（95%CI，19.1-57.0）。9名（26.5%）患者已经死亡。总生存期（OS）的中位数未达到（95%CI，11.3至未达到）。
安全性
所有34名患者（100%）都发生了治疗相关不良反应：包括高血压（n=31，91.2%）、掌跖红斑综合征（n=25，73.5%）、高甘油三酯血症（n=20，58.8%）和甲状腺功能减退（n=17，50.0%）。24名（70.6%）患者出现3-4级治疗相关不良反应；最常见的是高血压（n=10，29.4%）、掌跖红斑综合征（n=10，29.4%）、高甘油三酯血症（n=5，14.7%）、疲劳（n=3，8.8%）和体重下降（n=3，8.8%；表3）。没有发生治疗相关的死亡。34名患者中有5人（14.7%）出现严重的治疗相关不良反应，包括高血压、疲劳、肺炎和关节炎各1人（2.9%），AST和ALT升高1人（2.9%）。
所有34名患者都接受了至少一个完整周期的安罗替尼治疗。22名患者（64.7%）因不良反应中断安罗替尼治疗。16名（47.1%）患者需要减少安罗替尼剂量，其中12名（81.3%）只需要减少一次剂量，3名（18.8%）需要减少两次剂量。导致安罗替尼减量的最常见AE不良反应是掌跖红斑综合征（10/16，62.5%）。34名患者中，有8名（23.5%）发生了TQB2450治疗中断。8名（23.5%）患者需要服用皮质类固醇：2名患有肺炎，2名患有关节炎，1名患有皮疹、肌炎和甲亢，1名AST和ALT升高。在接受皮质类固醇的患者中，有一名患者出现TQB2450治疗中断，一名患者永久停用了TQB2450。两名（5.9%）患者因毒性反应退出研究：一名为疲劳，一名为AST和ALT 4级升高。
PD-L1的表达
22名患者检测了PD-L1表达。8名患者为PD-L1阳性，14名患者为PD-L1阴性。PD-L1阳性肿瘤患者的ORR为25%（95%CI，3.1%-65.1%），而PD-L1阴性肿瘤患者的ORR为92.9%（95%CI，66.1%-99.8%）（P=0.002）。PD-L1阳性患者的中位PFS为8.5个月（95%CI，2.6至未达到），而PD-L1阴性患者未达到（95%CI，6.8至未达到）。PD-L1阳性或阴性患者的PFS差异没有统计学意义（p=0.28；图4）。
本研究中，安罗替尼联合TQB2450在铂类耐药或难治性的卵巢癌患者中表现出良好的抗肿瘤活性，该治疗方案带来了良好的有效率、持久的治疗反应和可耐受的毒性反应。这可能是符合上述条件且使用多靶点TKI联合PD-L1抑制剂治疗的最大患者群。安罗替尼联合TQB2450对铂类耐药或难治性卵巢癌患者具有良好的抗肿瘤活性和可控的毒性，因此，目前正在开展一项3期多中心随机试验（ClinicalTrials.gov：NCT05145218），以研究安罗替尼联合TQB2450用于铂金耐药或难治性卵巢癌患者疗效。
相关论文信息
论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Cell Reports Medicine上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
Anlotinib combined with TQB2450 in patients with platinum-resistant or -refractory ovarian cancer: A multi-center, single-arm, phase 1b trial
▌论文网址：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(22)00225-7
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100689
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